2023年6月份Cell期刊

2023年6月份即將結(jié)束，6月份Cell期刊又有哪些亮點(diǎn)研究值得學(xué)習(xí)呢？

1.Cell：重大進(jìn)展！我國科學(xué)家基于人工智能的蛋白結(jié)構(gòu)聚類分析，發(fā)現(xiàn)一系列新的堿基編輯器
doi:10.1016/j.cell.2023.05.041
在一項(xiàng)新的研究中，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所的高彩霞（Gao Caixia）課題組使用人工智能（AI）輔助的方法，通過結(jié)構(gòu)預(yù)測和分類發(fā)現(xiàn)具有功能的新型脫氨酶蛋白。這種方法為發(fā)現(xiàn)和構(gòu)建理想的植物遺傳性狀開辟了一系列的應(yīng)用。相關(guān)研究結(jié)果于2023年6月27日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Discovery of deaminase functions by structure-based protein clustering"。

圖片來自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.05.041。

僅僅基于蛋白工程和定向進(jìn)化的傳統(tǒng)努力有助于使堿基編輯特性多樣化，但挑戰(zhàn)仍然存在。在這項(xiàng)新的研究中，通過使用AlphaFold2預(yù)測脫氨酶蛋白家族中蛋白的結(jié)構(gòu)，高彩霞課題組根據(jù)結(jié)構(gòu)相似性對脫氨酶進(jìn)行了聚類和分析。他們在DNA堿基編輯器的背景下鑒定了五種新的具有胞苷脫氨活性的脫氨酶集群。
利用這種方法，他們進(jìn)一步對一組稱為SCP1.201的以前被認(rèn)為作用于dsDNA的胞苷脫氨酶進(jìn)行重新分類：它們主要在ssDNA上進(jìn)行脫氨。通過隨后的蛋白分析和工程化努力，他們開發(fā)了一套具有顯著特征的新的DNA堿基編輯器。這些脫氨酶表現(xiàn)出更高的效率、更低的脫靶編輯事件產(chǎn)生、在不同的序列基序上進(jìn)行編輯，以及更小的尺寸等特性。

2.Cell：新研究有助于確定使我們成為人類的基因變化
doi:10.1016/j.cell.2023.05.043
大約700萬年前，人類從我們的動物親戚黑猩猩那里分離出來，在進(jìn)化樹上形成了我們自己的分支。在此后的時(shí)間里---從進(jìn)化的角度看是短暫的---我們的祖*化出了使我們成為人類的性狀，包括比黑猩猩大得多的大腦和更適合用雙腳行走的身體。這些身體上的差異是由我們的DNA水平上的微妙變化所支撐的。然而，在我們和黑猩猩之間的許多微小的基因差異中，很難說哪些對我們的進(jìn)化有意義。
在一項(xiàng)新的研究中，美國懷特黑德研究所成員Jonathan Weissman、加州大學(xué)舊金山分校助理教授Alex Pollen、Weissman實(shí)驗(yàn)室博士后Richard She、Pollen實(shí)驗(yàn)室研究生Tyler Fair及其同事們利用Weissman實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的前沿工具，將人類和黑猩猩如何依賴某些基因的關(guān)鍵差異的范圍縮小了。這一發(fā)現(xiàn)可能為人類和黑猩猩如何進(jìn)化---包括人類如何能夠長出相對較大的大腦---提供的線索。相關(guān)研究結(jié)果于2023年6月20日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Comparative landscape of genetic dependencies in human and chimpanzee stem cells"。

圖片來自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.05.043。

人類和黑猩猩之間只有少數(shù)幾個基因有根本性的不同；這兩個物種的其他基因通常幾乎是相同的。這兩個物種之間的差異往往歸結(jié)于細(xì)胞何時(shí)以及如何使用這些幾乎相同的基因。然而，這兩個物種在基因使用方面的許多差異中，僅其中的一些差異導(dǎo)致了身體性狀上的巨大變化。這些作者開發(fā)了一種方法來縮小這些有影響的差異的范圍。
他們的方法使用由人類和黑猩猩皮膚樣本衍生而來的干細(xì)胞，依賴于Weissman實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的一種名為CRISPR干擾（CRISPRi）的工具。CRISPRi使用CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)的改進(jìn)版本，有效地關(guān)閉單個基因。他們使用CRISPRi在一組人類干細(xì)胞和一組黑猩猩干細(xì)胞中一次關(guān)閉每個基因。
接著，這些作者研究了這些干細(xì)胞是否以正常速度增殖。如果這些干細(xì)胞不再快速增殖或停止，那么被關(guān)閉的基因就被認(rèn)為是細(xì)胞茁壯生長所必需的。他們尋找一個基因在一個物種中是的而在另一個物種中不是的例子，以此來探索人類和黑猩猩干細(xì)胞發(fā)揮功能的基本方式是否存在根本差異，以及如何存在根本差異。
通過尋找特定基因失效后細(xì)胞功能的差異，而不是尋找DNA序列或基因表達(dá)的差異，這種方法忽略了那些似乎不會影響細(xì)胞的差異。如果物種之間的基因使用差異在細(xì)胞水平上有很大的、可測量的影響，這很可能反映了不同物種之間在更大的物理尺度上的有意義的差異，因此以這種方式確定的基因可能與人類和黑猩猩進(jìn)化過程中出現(xiàn)的區(qū)別性特征有關(guān)。

3.Cell：發(fā)現(xiàn)一種啟動細(xì)胞內(nèi)有缺陷的蛋白靶向降解的新機(jī)制
doi:10.1016/j.cell.2023.05.035
我們細(xì)胞中的所有生物過程都被不斷監(jiān)測，以防止缺陷蛋白的積累。在最壞的情況下，這樣的蛋白團(tuán)塊會引發(fā)疾病。新蛋白的合成特別容易出現(xiàn)錯誤。隨后出現(xiàn)差錯的蛋白必須被我們的細(xì)胞清除。在此之前，人們還不清楚這一過程究竟是如何運(yùn)作的。
在一項(xiàng)新的研究中，來自德國馬克斯-普朗克生物化學(xué)研究所的研究人員如今發(fā)現(xiàn)了一種能夠啟動有缺陷的蛋白的靶向降解的新機(jī)制。蛋白GCN1在這一過程中是至關(guān)重要的。相關(guān)研究結(jié)果于2023年6月19日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Mechanisms of readthrough mitigation reveal principles of GCN1-mediated translational quality control"。

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